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Enhancers

Questa volta partiamo dalla notizia: dal consorzio FANTOM5 Riken – led un grande passo in avanti verso la risoluzione di un mistero straordinario in biologia, e cioè la scoperta delle regole generali che disciplinano il processo di cambiamento delle cellule da un tipo a un altro. Sono 120 gli scienziati e i ricercatori che hanno contribuito alla scoperta, coordinati da Erik Arner, Piero Carninci e Yoshihide Hayashizaki, pubblicata oggi su Science. Nel corso dell’attività di ricerca sono state esaminate 19 tipi di cellule umane e 14 tipi di cellule di topo ed è stato dimostrato che le cellule subiscono cambiamenti fenotipici  (ad esempio la differenziazione in tipi di cellule specializzate) grazie all’attivazione degli enhancers, una sorta di interruttori che regolano l’espressione di aree relativamente ampie di  geni (differentemente dai promotori, che sono invece sono gli interruttori che accendono o spengono l’espressione dei diversi singoli geni).

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Secondo Erik Arner, Senior Scientist del RIKEN CLST (Center for Life Science Technologies) «si tratta di una scoperta decisamente stimolante, emozionante, perché ci permette una migliore comprensione della complessa interazione che si svolge tra le cellule e del come esse si adattano e si differenziano». Piero Carninci, che del  CLST è vicedirettore, sottolinea a propria volta che «questi risultati sono un importante esempio di come una grande collaborazione internazionale, che comprende in questo caso 114 istituzioni in oltre 20 paesi, possa contribuire alla comprensione di questioni fondamentali in biologia svelando le regole di base della regolazione biologica. Siamo orgogliosi che a 15 anni dalla sua nascita, la messa a fuoco e le metodologie del consorzio FANTOM siano ancora in evoluzione per rimanere all’avanguardia della genomica». Guardando alle implicazioni più generali Yoshihide Hayashizaki, direttore del RIKEN Preventive Medicine & Diagnosis Innovation Program, sottolinea che «capire il ruolo principale degli enhancers potrebbe portare a migliori metodi per la generazione di cellule differenziate da cellule ES o iPS e potrebbe essere la chiave per intervenire in maniera efficace sulle cellule che presentano anomalie e problemi».

Dite che è il caso di provare a dirlo più semplicemente? Va bene, ci provo. La scoperta di cui stiamo parlando risponde a una domanda di base, fondamentale, strategica: come viene attivato il genoma? La risposta è che il genoma – in pratica tutte le cellule di un mammifero – viene attivato proprio da questi elementi definiti enhancers. Solo dopo agiscono i fattori di trascrizione. E poi tutti gli altri geni.

Dite che anche così non è che sia proprio semplice? Allora aggiungo che sapere dove sono gli interruttori per modificare il genoma permetterà di programmare meglio le cellule, di risolvere una parte importante del puzzle che consente di comprendere in che modo le cellule e gli organi umani «lavorano» sia quando sono in salute sia quando sono affette da qualche malattia e dunque di avere soluzioni terapeutiche più efficaci per molte malattie che fino ad oggi siamo stati abituati a considerare inguaribili. Mi fermo qui, perché altrimenti il mio amico Carninci si arrabbia con me, che lui pur essendo un convinto fautore della diffusione del sapere scientifico mi ripete ogni volta – giustamente -, che diffondere la scienza è una cosa – ingarbugliare le acque, magari facendo presagire miracoli che non sono materia di scienziati -, è un’altra. Mi sembra quasi di sentirlo: «Vincenzo, la nostra scoperta è molto importante ma è scienza di base. Poi le applicazioni arriveranno, ma ci sono ancora tanti gradini da salire. E’ evidente che le fondamenta sono decisive, ma guai a fermarsi: non ce lo possiamo assolutamente permettere».

Già, e chi lo ferma il mio amico Piero, e sottolineo amico soltanto per dichiarare il mio piccolo conflitto di interesse, perché poi aggiungo che sono molto contento che in una scoperta così tanto importante ci sia così tanto genio italiano. Perché no, questa volta l’amicizia non c’entra, in queste faccende l’unica cosa che conta sono i fatti. Fatti che dicono, ad esempio, che il gruppo FANTOM 5 ha utilizzato per la sua attività di ricerca la tecnologia CAGE, di cui vi avevo raccontato già 5 anni fa, presentando su queste stesse pagine il volume Cap Analysis Gene Expression (CAGE). The Science of Decoding Gene Transcription curato proprio da Piero.

Di cosa si tratta? «Di un metodo per la misurazione di tutti i geni che sono espressi in un tessuto o in una cellula, compresi i geni ancora non identificati, senza bisogno di fare ipotesi. Nel caso di una malattia, con questo metodo è possibile individuare tutto quanto è alterato, confrontare i tessuti anormali (ad esempio tessuto tumorale) con quelli normali e capire qual’è il set di geni che sono espressi nel posto sbagliato o al momento sbagliato.»

Come avviene tutto questo? Mediante la metodologia del sequenziamento: «si sintetizzano in provetta copie di DNA a partire dagli RNA cellulari (cDNA) che vengono analizzati da strumenti chiamati sequenziatori di DNA, che per l’appunto decifrano la sequenza di questi cDNA. Il numero dei cDNA identificati è proporzionale al numero degli RNA che c’erano nel campione analizzato, per cui si conta e si misura l’espressione relativa.»

Non so se ve l’ho già detto, ma è stato il CAGE che ha permesso di trovare anche gli Enhancers. Come mi ha detto Carninci, «non ce l’aspettavamo, ma come sai nella buona scienza il fattore Serendipity ha una funzione importante».

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Già, un pizzico di serendipity fa sempre bene alla ricerca scientifica come dimostra anche la storia di Piero con il RNA messaggero. Cosa voglio dire? Troppo lungo da raccontare qui, però se lo volete sapere potete fare un piccolo tuffo nel passato e arrivare al 2005 e all’intervista che Cinzia Massa e io gli abbiamo fatto per Technology Review. Ecco, intento che voi decidete il da farsi io concludo il mio racconto segnalando che ci sono almeno altri due aspetti molto importanti della scoperta del consorzio FANTOM5 che non bisogna trascurare.
Il primo si riferisce all’impegno, al lavoro materiale, alla fatica intellettuale e fisica che c’è dietro ogni scoperta. C’è sudore insieme al genio, neanche la scienza ti regala niente, soprattutto se vuoi raggiungere determinati risultati. Come potete leggere nell’articolo appena citato, «neanche il genio può fare a meno del lavoro, vale nella scienza, vale nello sport e vale nella vita, perché alla fine a farcela sono quelli disposti a sopportare la fatica anche quando sembra che non sia più sopportabile, a conquistare un centimetro anche quando mancano chilometri al traguardo, a cercare una risposta anche quando gli altri pensano che non ci sia».
Il secondo affonda invece le radici nel rapporto tra talento e organizzazione, che è stata una delle scoperte più interessanti ai tempi della mia ricerca sull’organizzazione della scienza al Riken. Anche in questo caso provo a riassumere il concetto in poche parole: per esprimersi appieno, il talento ha bisogno di strutture, organizzazioni, contesti adeguati.

Come dite? Detto così sembra una cosa quasi banale? Sembra, ma vi assicuro che non lo è affatto, ma su questo ci sarà modo di ritornare presto, promesso.

Enhancers (English version)
Let us start from the breaking news: the RIKEN-led FANTOM5 consortium made a big step forward in the resolution of a major mystery in biology, by discovering the general rules that control changes between one cell type to another. 120 researchers contributed to the discovery, coordinated by Erik Arner, Piero Carninci and Yoshihide Hayashizaki, and published today on Science. During the research activities, 19 human and 14 murine cell types have been examined, and cells have been shown to undergo phenotypic changes (such as differentiation to specialized cell types) upon activation of enhancers, sort of switches that regulate the expression of relatively large portions of genes (as opposed to promoters, which switch on or off the expression of single genes).

According to Erik Arner, Senior Scientist at RIKEN Center for Life Science Technologies (CLST), “this is a very exciting find as it gives us a better understanding of the complex interplay that takes place as cells adapt and differentiate”. Piero Carninci, Deputy Director of the RIKEN Center for Life Science Technologies, further adds: ´These results are an important example of how a large international collaboration, in this case comprising 114 institutions in more than 20 countries, can contribute to our understanding of fundamental questions in biology by unveiling the basic rules of biological regulation. We are proud that 15 years from its inception, the focus and methodologies of the FANTOM consortium are still evolving to remain at the forefront of genomics”. And considering the general implications, Yoshihide Hayashizaki, program director of the RIKEN Preventive Medicine & Diagnosis Innovation Program, says: “Understanding the leading role of enhancers could lead to improved methods for generating differentiated cells from ES or iPS cells. Furthermore, since it induces tissue-specific gene expression and perhaps epigenomic alternation, enhancer activity could be a key to achieving effective cell manipulation”.

Let’s try to state this more simply, shall we. The discovery we are talking about answers to a basic, fundamental, strategic question: how is the genome activated? The answer is that the genome -in all mammalian cells- is activated by elements called enhancers. Only after this step are the transcription factors called in, then all other genes. Do you think it still looks too complicated? Let’s put it this way: knowing where the switches that modify the genome are located allows to better re-program cells, to solve an important piece of the puzzle that explains how cells and human organs -healthy or diseased- work, and therefore to design better therapeutic tools for many pathologies we are now used to consider incurable. I will stop here, lest my friend Piero Carninci gets mad at me: although a strong supporter of scientific knowledge dissemination, he keeps on repeating -and he’s right- that one thing is to communicate science, and another is to spread confusion, possibly forecasting miracles that have nothing to do with scientists. I can almost hear him saying: “Vincenzo, although very important, our discovery is still basic research. Applications will come, but there are still many steps to be made. Obviously fundaments are crucial, but we should absolutely not stop here”.

Nothing is going to stop my friend Piero, and I call him a friend only to declare my little conflict of interests, as most of all I am glad that in such an important discovery there is so much Italian genius. No, in this case it’s not a matter of friendship: facts are talking by themselves. And fact is, for example, that the FANTOM5 group used the CAGE technology, which I wrote about already 5 years ago, introducing on these same pages the book “Cap Analysis Gene Expression (CAGE). The Science of Decoding Gene Transcription”, edited by Piero. What is CAGE about? “It’s a method to measure expression of all genes in a tissue or in a cell, including genes that have not yet been identified, without any hypotheses needed. When studying a disease, with this method it is possible to pinpoint any alteration, compare pathologic tissues (for example tumors) with normal counterparts and understand what genes are expressed in the wrong place or at the wrong moment”. This is made possible by the sequencing technology: “Copies of DNA (cDNAs) are synthesized starting from cellular RNAs, and are analyzed by instruments called DNA sequencers, which as the name suggests decipher the cDNA sequences. The number of identified cDNAs is proportional to the number of RNAs present in the original sample, and therefore allows calculating the relative expression”. Thanks to CAGE also many enhancers have been found. As Carninci told me, “we didn’t expect that, but as you know, even in good science serendipity plays an important role”.

That’s right, the scientists teasing his sociologist friend. To discover why a pinch of serendipity is always good to scientific research and how Piero’s Japanese story began, I invite you to look back to 2005, when Cinzia Massa and I interviewed him for Technology Review. In the meantime I will conclude my story by mentioning that there are at least other two important aspects about the discovery by FANTOM5 consortium: the first is related to the commitment, the material work, the intellectual and physical effort that underlies every discovery. Genius goes hand in hand with sweat, and not even science gives anything for free, especially if you want to reach important results. As you can read in the aforementioned article, not even genius can work without effort, and this is true in science, in sports and in life, because at the end of the day those who succeed are the ones willing to endure even when it seems unbearable, to fight for every inch even when the finish line is miles away, to look for answers even when the others think there aren’t any”. The second point is based on the relationship between talent and organization, which was one of the most interesting “discoveries” at the time of my research on science organization at RIKEN. Again I will try to summarize the concept in few words: to fully express itself, talent needs proper infrastructures, organizations, contexts. Do you think this sounds trivial? Maybe, but actually it’s not. On the contrary, this aspect has many important implications, but I promise I will come back on this soon.

Credits
Thanks to Agnese Collino.

Grazie ad Agnese Collino che anche se di mestiere fa la ricercatrice e non la traduttrice ha reso accessibile questo articolo anche a lettrici e lettori di altri Paesi.